Messiego do Barcelony sprowadził dyrektor techniczny tego klubu Carles Rexach. Na testach w nowym klubie Messi potwierdził, że posiada nieprzeciętne umiejętności piłkarskie (w pierwszym meczu w katalońskim klubie strzelił 5 goli) i Barcelona od razu rozpoczęła leczenie zawodnika. Po powrocie do zdrowia Messi odwdzięczył się swojemu klubowi, strzelając w pierwszym sezonie w drużynie młodzików 37 goli. Messi zadebiutował w pierwszym składzie Barcy w sezonie 2003/2004 w meczu z FC Porto na otwarcie ich nowego stadionu. W następnym sezonie został włączony do pierwszej drużyny Blaugrany i zaczął coraz częściej pojawiać się na boiskach Primera Division. Jego debiut miał miejsce 8 października 2004 roku w meczu derbowym z Espanyol Barcelona (1:0 dla Barcelony). W 82 minucie meczu zmienił on Deco i zaprezentował się z bardzo dobrej strony, przeprowadzając kilka śmiałych rajdów i popisując się niekonwencjonalnymi podaniami. 1 maja 2005 roku w meczu z Albacete Lionel strzelił swojego pierwszego gola. W 90 minucie pokonał bramkarza przeciwników lobem. Stał się w ten sposób najmłodszym graczem w historii Blaugrany, który strzelił gola w meczu ligowym.

W następnym sezonie Lionel był już podstawowym zawodnikiem Barcy. Razem z Ronaldinho i Eto’o stworzyli oni słynny trójkąt Barcy. Niestety 7 marca 2006 roku w meczu 1/8 finału Ligi Mistrzów z Chelsea na Camp Nou Messi doznał poważnej kontuzji – zerwał jeden z mięśni w prawej nodze. Pomimo początkowych prognoz, że młody zawodnik nie zagra jedynie przez miesiąc kontuzja okazała się poważna i zawodnik nie zagrał do końca sezonu.

Messi na chwilę przed zdobyciem gola z Getafe

Od początku sezonu 2006/07 Messi był ważną postacią w Barcelonie. Strzelił kilka ważnych bramek, m.in.: w 89 minucie meczu Ligi Mistrzów z Werderem Brema, która jak się potem okazało uratowała Katalończykom awans do 1/8 finału LM. Niestety dobrze zapowiadający się sezon przerwała na chwilę kontuzja – 13 listopada po jednym ze spotkań ligowych Lionel doznał złamania kości śródstopia i pauzował przez 3 miesiące. Jednak po powrocie Messi osiągnął jeszcze lepszą formę. Strzelił trzy gole w meczu z Realem Madryt na Camp Nou i regularnie trafiał do bramki w innych spotkaniach ligowych. Do historii przejdzie jednak jego trafienie z Getafe w półfinale Copa Del Rey, kiedy Argentyńczyk ograł 6 przeciwników i strzelił gola. Była to bramka bardzo podobna do trafienia Diego Maradony z Mundialu w Meksyku w 1986 roku. 9 czerwca w meczu z RCD Espanyol Lionel po raz kolejny skopiował wyczyn swojego idola. Zdobył on gola ręką, co wzbudziło duże kontrowersje. Wiele gazet domagało się ukaranie młodzieńca, jednak na Messiego nie została nałożona żadna kara.